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Il Regolamento (UE) 2017/745 dei dispositivi medici si pone l’obiettivo di elevare gli standard di qualità e sicurezza dei prodotti. Tra gli aspetti maggiormente evidenziati nel Regolamento si trovano la biocompatibilità e la caratterizzazione chimica e fisica dei materiali. Questi elementi sono presenti anche nell’allegato I del documento, relativo ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (Rgsp). Si tratta di un allegato fondamentale poiché, per dimostrare che un dispositivo è conforme al Regolamento, è necessario verificare di aver soddisfatto tutti i requisiti (per quelli non applicabili è richiesta una chiara giustificazione della non applicabilità). Di conseguenza, diventa centrale la scelta dei materiali e delle sostanze utilizzate in un dispositivo medico, in particolare dal punto di vista della tossicità.
Le valutazioni tossicologiche sono alla base dell’intero quadro normativo europeo in materia di sostanze chimiche, compresi i Regolamenti Reach e Clp; di regolamentazione dei biocidi, dei prodotti fitosanitari, dei cosmetici, degli alimenti; di legislazione riguardante le buone pratiche di fabbricazione per la cleaning validation e il controllo della presenza di impurezze in ambito farmaceutico, nonché in materia di regolamentazione dei dispositivi medici. Da qui la loro importanza.

La conformità dei dispositivi medici

Per dimostrare la conformità al Regolamento dei dispositivi medici il fabbricante può ricorrere ad alcune normative. Si tratta di specifiche tecniche, che in molti casi rappresentano una guida utile per progettare e valutare il proprio prodotto, ma che sono applicabili in modo volontario. Alcune di queste stesse normative sono armonizzate, quindi adottate a livello europeo. Questo significa che l’uso di tali norme conferisce presunzione di conformità ai requisiti del Regolamento. Nel contempo non si deve sottovalutare lo stato dell’arte generalmente riconosciuto, definito come l’insieme di tutti gli ultimi aggiornamenti scientifici disponibili. Questo mette in salvo le norme che periodicamente vengono sottoposte ad aggiornamento, in seguito agli aspetti sempre più restrittivi in termini di sicurezza introdotti dal Regolamento e che non sono ancora state armonizzate. In ogni caso è bene sottolineare che quello che deve essere legalmente rispettato è il Regolamento: la decisione di utilizzare o meno una norma spetta al fabbricante e non può essere imposta.

La valutazione biologica

I fabbricanti di dispositivi medici devono garantire la sicurezza dei loro dispositivi e devono ridurre al minimo i potenziali rischi (inclusi quelli biologici). La valutazione della sicurezza biologica dei dispositivi medici viene eseguita per determinare la potenziale tossicità derivante dal contatto dei materiali del dispositivo con il corpo. Questi non devono produrre effetti avversi locali o sistemici, essere cancerogeni o reprotossici. Una valutazione biologica deve essere condotta esclusivamente in linea con un processo di gestione del rischio. Si tratta di un processo continuo attraverso il quale un produttore può identificare i pericoli biologici associati al dispositivo medico, stimare e valutare i rischi, controllarli e monitorare l’efficacia del controllo.
La gestione del rischio è intesa come un processo iterativo e continuo, riguarda l’intero ciclo di vita di un dispositivo, che richiede un costante e sistematico aggiornamento.

La caratterizzazione chimica

L’attuale versione della norma sulla valutazione biologica (ISO 10993-1), evidenzia la caratterizzazione chimica come primo passo necessario per una corretta valutazione biologica. La caratterizzazione chimica si riferisce al processo di identificazione, caratterizzazione e conoscenza dei composti che possono migrare dal dispositivo medico ed essere biodisponibili per il paziente. Questi composti chimici sono spesso indicati come extractable (sostanze che potenzialmente possono migrare esponendo il materiale a condizioni esagerate o aggressive) e leachable (composti che possono potenzialmente migrare dal dispositivo in normali condizioni d’uso). Gli studi di extractable e leachable servono per studiare i componenti chimici potenzialmente rilasciati dal dispositivo medico a cui segue una valutazione del rischio tossicologico atta a consentire la valutazione della conformità per quello specifico utilizzo clinico.

Il rischio tossicologico

Esiste una norma specifica per la valutazione del rischio tossicologico di questi componenti chimici, la ISO  10993-17, il cui aggiornamento, estremamente recente, è stato pubblicato il 13 settembre 2023, a distanza di più di 20 anni dall’ultima versione. La prima differenza rispetto alla precedente versione è evidenziabile già dal titolo “Toxicological risk assessment of medical device constituents”, invece del ben noto “Establishment of allowable limits for leachable substances”. Questo cambio evidenzia il fatto che precedentemente si parlasse di valutazione del rischio solo per i componenti potenzialmente rilasciabili dal dispositivo (leachables), mentre ora si sottolinea la necessità di una valutazione del rischio tossicologico anche dei costituenti del dispositivo stesso. Lo standard include diagrammi di flusso schematici per dimostrare come la valutazione del rischio tossicologico si inserisce nel processo di gestione del rischio dei dispositivi medici e nelle attività di preparazione dei report di valutazione del rischio tossicologico.
Durante il processo di identificazione del pericolo, devono essere raccolte le informazioni tossicologiche sui costituenti chimici utilizzando più fonti, e devono essere identificati come punto di partenza (Pod) i valori, ad esempio, di No Observed Adverse Effect Level (Noael), Lowest Observed Adverse Effect Level (Loael) o benchmark dose (Bmd) derivanti da uno studio tossicologico pertinente in base all’endpoint da analizzare.
I criteri di selezione e ricerca devono essere documentati e giustificati. Devono essere valutate e stabilite l’affidabilità e la qualità dei dati. Quando le informazioni sulla tossicità della sostanza chimica non siano disponibili, può essere utilizzata per una valutazione read-across una sostanza chimica strutturalmente simile, ovvero un analogo, con adeguate informazioni sulla tossicità.

Le novità del nuovo standard

Lo standard rivisto presenta una nuova sezione sull’uso di un limite di screening tossicologico (Tsl) per i costituenti chimici che aiuta i valutatori del rischio a restringere il campo dei costituenti che richiedono una valutazione, risparmiando tempo e fatica. Inoltre, il nuovo standard fornisce criteri di accettazione del rischio per valutare il margine di sicurezza (margin of safety, MoS) per ciascun componente. Lo standard chiarisce, infine, gli scenari di rischio in cui è raccomandata una valutazione del rischio tossicologico e delinea metodi alternativi di mitigazione del potenziale danno. Dopo un’attenta caratterizzazione chimica e una valutazione del rischio tossicologico, si prosegue con la valutazione degli endpoint (e.g. irritazione; sensitizzazione; tossicità acuta) per esaminare la biocompatibilità del dispositivo.
La valutazione biologica del dispositivo medico, in modo sovrapponibile a quanto definito dallo standard di riferimento per l’analisi del rischio (ISO 14971), indica di ricorrere all’attività di testing solo se i dati e la letteratura disponibili sul dispositivo non sono sufficienti a coprire gli endpoint previsti dalla norma.
La norma introduce il piano di valutazione biologica (biological evaluation plan, Bep), ossia un insieme di attività che definiscono il profilo di biocompatibilità di un dispositivo in relazione al rischio biologico che rappresenta per l’utilizzatore finale, prendendo in considerazione tutti i dati disponibili e operando le opportune ricerche bibliografiche. Se le informazioni a disposizione sul dispositivo, con la relativa bibliografia di supporto, non sono sufficienti da sole a coprire gli endpoint indicati dalla norma, nel Bep viene proposto un opportuno piano di testing.
La produzione di un Bep robusto dal punto di vista scientifico, necessita di un team multidisciplinare con competenze e qualifiche trasversali, che comprenda sia il ramo regolatorio sia quello tossicologico.

Il Rapporto di valutazione biologica

Una volta eseguiti i test si procede con la stesura del Rapporto di valutazione biologica (biological evaluation report, Ber). Il Ber integra le considerazioni emerse nel piano (Bep) e verbalizza le conclusioni sulla biocompatibilità del dispositivo derivanti dall’esito dei test. Per condurre una buona valutazione del rischio di un dispositivo si deve procedere con uno step wise approach, si inizia con la definizione della categorizzazione, cioè con lo studio della natura e della durata del contatto del dispositivo con il corpo dell’utilizzatore. Successivamente, si procede alla caratterizzazione chimico-fisica, all’opportuna analisi della letteratura e all’eventuale conduzione di test.
Il processo di valutazione del rischio biologico non si conclude con lo sviluppo del Bep e del Ber, ma prosegue durante l’intero ciclo di vita del dispositivo, attraverso l’attività di sorveglianza post-commercializzazione. La valutazione del rischio deve, infatti, essere aggiornata sulla base delle nuove informazioni che diventano disponibili dal monitoraggio post-vendita, delle prestazioni dei dispositivi medici e della sicurezza nell’uso clinico.
In questo caso, così come per altri aspetti della documentazione tecnica (per esempio la valutazione clinica, l’analisi dei rischi, etc.), si ha un’evidenza concreta dell’importanza che i dati di utilizzo reale di un dispositivo medico hanno sul garantire che il mercato sia fornito di prodotti sicuri ed efficaci.
La documentazione tecnica di un dispositivo medico, al fine di risultare conforme alla normativa vigente, è un insieme complesso e variegato di dati che riunisce esperti di settori diversi (tossicologi, chimici analitici, regolatori, etc.). Proprio per questi aspetti è necessario mantenere le comunicazioni trasparenti e aperte tra tutte le parti coinvolte. Comprendere e implementare le nuove procedure sarà fondamentale per eseguire valutazioni del rischio tossicologico e biologico sempre più “high level”, al fine di soddisfare le richieste normative dei dispositivi medici.