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Il Regolamento (UE) 2017/745 dei dispositivi medici si pone l’obiettivo di elevare gli standard di qualità e sicurezza dei prodotti. Tra gli aspetti maggiormente evidenziati nel Regolamento si trovano la biocompatibilità e la caratterizzazione chimica e fisica dei materiali. Questi elementi sono presenti anche nell’allegato I del documento, relativo ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (Rgsp). Si tratta di un allegato fondamentale poiché, per dimostrare che un dispositivo è conforme al Regolamento, è necessario verificare di aver soddisfatto tutti i requisiti (per quelli non applicabili è richiesta una chiara giustificazione della non applicabilità). Di conseguenza, diventa centrale la scelta dei materiali e delle sostanze utilizzate in un dispositivo medico, in particolare dal punto di vista della tossicità.
Le valutazioni tossicologiche sono alla base dell’intero quadro normativo europeo in materia di sostanze chimiche, compresi i Regolamenti Reach e Clp; di regolamentazione dei biocidi, dei prodotti fitosanitari, dei cosmetici, degli alimenti; di legislazione riguardante le buone pratiche di fabbricazione per la cleaning validation e il controllo della presenza di impurezze in ambito farmaceutico, nonché in materia di regolamentazione dei dispositivi medici. Da qui la loro importanza.

La conformità dei dispositivi medici

Per dimostrare la conformità al Regolamento dei dispositivi medici il fabbricante può ricorrere ad alcune normative. Si tratta di specifiche tecniche, che in molti casi rappresentano una guida utile per progettare e valutare il proprio prodotto, ma che sono applicabili in modo volontario. Alcune di queste stesse normative sono armonizzate, quindi adottate a livello europeo. Questo significa che l’uso di tali norme conferisce presunzione di conformità ai requisiti del Regolamento. Nel contempo non si deve sottovalutare lo stato dell’arte generalmente riconosciuto, definito come l’insieme di tutti gli ultimi aggiornamenti scientifici disponibili. Questo mette in salvo le norme che periodicamente vengono sottoposte ad aggiornamento, in seguito agli aspetti sempre più restrittivi in termini di sicurezza introdotti dal Regolamento e che non sono ancora state armonizzate. In ogni caso è bene sottolineare che quello che deve essere legalmente rispettato è il Regolamento: la decisione di utilizzare o meno una norma spetta al fabbricante e non può essere imposta.

La valutazione biologica

I fabbricanti di dispositivi medici devono garantire la sicurezza dei loro dispositivi e devono ridurre al minimo i potenziali rischi (inclusi quelli biologici). La valutazione della sicurezza biologica dei dispositivi medici viene eseguita per determinare la potenziale tossicità derivante dal contatto dei materiali del dispositivo con il corpo. Questi non devono produrre effetti avversi locali o sistemici, essere cancerogeni o reprotossici. Una valutazione biologica deve essere condotta esclusivamente in linea con un processo di gestione del rischio. Si tratta di un processo continuo attraverso il quale un produttore può identificare i pericoli biologici associati al dispositivo medico, stimare e valutare i rischi, controllarli e monitorare l’efficacia del controllo.
La gestione del rischio è intesa come un processo iterativo e continuo, riguarda l’intero ciclo di vita di un dispositivo, che richiede un costante e sistematico aggiornamento.

La caratterizzazione chimica

L’attuale versione della norma sulla valutazione biologica (ISO 10993-1), evidenzia la caratterizzazione chimica come primo passo necessario per una corretta valutazione biologica. La caratterizzazione chimica si riferisce al processo di identificazione, caratterizzazione e conoscenza dei composti che possono migrare dal dispositivo medico ed essere biodisponibili per il paziente. Questi composti chimici sono spesso indicati come extractable (sostanze che potenzialmente possono migrare esponendo il materiale a condizioni esagerate o aggressive) e leachable (composti che possono potenzialmente migrare dal dispositivo in normali condizioni d’uso). Gli studi di extractable e leachable servono per studiare i componenti chimici potenzialmente rilasciati dal dispositivo medico a cui segue una valutazione del rischio tossicologico atta a consentire la valutazione della conformità per quello specifico utilizzo clinico.

Il rischio tossicologico

Esiste una norma specifica per la valutazione del rischio tossicologico di questi componenti chimici, la ISO  10993-17, il cui aggiornamento, estremamente recente, è stato pubblicato il 13 settembre 2023, a distanza di più di 20 anni dall’ultima versione. La prima differenza rispetto alla precedente versione è evidenziabile già dal titolo “Toxicological risk assessment of medical device constituents”, invece del ben noto “Establishment of allowable limits for leachable substances”. Questo cambio evidenzia il fatto che precedentemente si parlasse di valutazione del rischio solo per i componenti potenzialmente rilasciabili dal dispositivo (leachables), mentre ora si sottolinea la necessità di una valutazione del rischio tossicologico anche dei costituenti del dispositivo stesso. Lo standard include diagrammi di flusso schematici per dimostrare come la valutazione del rischio tossicologico si inserisce nel processo di gestione del rischio dei dispositivi medici e nelle attività di preparazione dei report di valutazione del rischio tossicologico.
Durante il processo di identificazione del pericolo, devono essere raccolte le informazioni tossicologiche sui costituenti chimici utilizzando più fonti, e devono essere identificati come punto di partenza (Pod) i valori, ad esempio, di No Observed Adverse Effect Level (Noael), Lowest Observed Adverse Effect Level (Loael) o benchmark dose (Bmd) derivanti da uno studio tossicologico pertinente in base all’endpoint da analizzare.
I criteri di selezione e ricerca devono essere documentati e giustificati. Devono essere valutate e stabilite l’affidabilità e la qualità dei dati. Quando le informazioni sulla tossicità della sostanza chimica non siano disponibili, può essere utilizzata per una valutazione read-across una sostanza chimica strutturalmente simile, ovvero un analogo, con adeguate informazioni sulla tossicità.

Le novità del nuovo standard

Lo standard rivisto presenta una nuova sezione sull’uso di un limite di screening tossicologico (Tsl) per i costituenti chimici che aiuta i valutatori del rischio a restringere il campo dei costituenti che richiedono una valutazione, risparmiando tempo e fatica. Inoltre, il nuovo standard fornisce criteri di accettazione del rischio per valutare il margine di sicurezza (margin of safety, MoS) per ciascun componente. Lo standard chiarisce, infine, gli scenari di rischio in cui è raccomandata una valutazione del rischio tossicologico e delinea metodi alternativi di mitigazione del potenziale danno. Dopo un’attenta caratterizzazione chimica e una valutazione del rischio tossicologico, si prosegue con la valutazione degli endpoint (e.g. irritazione; sensitizzazione; tossicità acuta) per esaminare la biocompatibilità del dispositivo.
La valutazione biologica del dispositivo medico, in modo sovrapponibile a quanto definito dallo standard di riferimento per l’analisi del rischio (ISO 14971), indica di ricorrere all’attività di testing solo se i dati e la letteratura disponibili sul dispositivo non sono sufficienti a coprire gli endpoint previsti dalla norma.
La norma introduce il piano di valutazione biologica (biological evaluation plan, Bep), ossia un insieme di attività che definiscono il profilo di biocompatibilità di un dispositivo in relazione al rischio biologico che rappresenta per l’utilizzatore finale, prendendo in considerazione tutti i dati disponibili e operando le opportune ricerche bibliografiche. Se le informazioni a disposizione sul dispositivo, con la relativa bibliografia di supporto, non sono sufficienti da sole a coprire gli endpoint indicati dalla norma, nel Bep viene proposto un opportuno piano di testing.
La produzione di un Bep robusto dal punto di vista scientifico, necessita di un team multidisciplinare con competenze e qualifiche trasversali, che comprenda sia il ramo regolatorio sia quello tossicologico.

Il Rapporto di valutazione biologica

Una volta eseguiti i test si procede con la stesura del Rapporto di valutazione biologica (biological evaluation report, Ber). Il Ber integra le considerazioni emerse nel piano (Bep) e verbalizza le conclusioni sulla biocompatibilità del dispositivo derivanti dall’esito dei test. Per condurre una buona valutazione del rischio di un dispositivo si deve procedere con uno step wise approach, si inizia con la definizione della categorizzazione, cioè con lo studio della natura e della durata del contatto del dispositivo con il corpo dell’utilizzatore. Successivamente, si procede alla caratterizzazione chimico-fisica, all’opportuna analisi della letteratura e all’eventuale conduzione di test.
Il processo di valutazione del rischio biologico non si conclude con lo sviluppo del Bep e del Ber, ma prosegue durante l’intero ciclo di vita del dispositivo, attraverso l’attività di sorveglianza post-commercializzazione. La valutazione del rischio deve, infatti, essere aggiornata sulla base delle nuove informazioni che diventano disponibili dal monitoraggio post-vendita, delle prestazioni dei dispositivi medici e della sicurezza nell’uso clinico.
In questo caso, così come per altri aspetti della documentazione tecnica (per esempio la valutazione clinica, l’analisi dei rischi, etc.), si ha un’evidenza concreta dell’importanza che i dati di utilizzo reale di un dispositivo medico hanno sul garantire che il mercato sia fornito di prodotti sicuri ed efficaci.
La documentazione tecnica di un dispositivo medico, al fine di risultare conforme alla normativa vigente, è un insieme complesso e variegato di dati che riunisce esperti di settori diversi (tossicologi, chimici analitici, regolatori, etc.). Proprio per questi aspetti è necessario mantenere le comunicazioni trasparenti e aperte tra tutte le parti coinvolte. Comprendere e implementare le nuove procedure sarà fondamentale per eseguire valutazioni del rischio tossicologico e biologico sempre più “high level”, al fine di soddisfare le richieste normative dei dispositivi medici.

La nuova versione della ISO 10993-17 è stata pubblicata il 13 settembre 2023 a distanza di piu di 20 anni dalla precedente versione. La prima differenza è evidenziabile già dal titolo “Toxicological risk assessment of medical device constituents” invece del ben noto “Establishment of allowable limits for leachable substances”.

Lo standard include diagrammi di flusso schematici per dimostrare come la valutazione del rischio tossicologico si inserisce nel processo di gestione del rischio dei dispositivi medici e nelle critiche attività di preparazione dei report di valutazione del rischio tossicologico.

Durante il processo di identificazione del pericolo, devono essere raccolte le informazioni tossicologiche sui costituenti chimici utilizzando più fonti, e devono essere identificati come punto di partenza (POD) i valori, ad esempio, di NOAEL, LOAEL o BMD derivanti da uno studio tossicologico pertinente in base all’endpoint da analizzare. I criteri di selezione e ricerca devono essere documentati e giustificati. Devono essere valutate e stabilite l’affidabilità e la qualità dei dati. Quando le informazioni sulla tossicità della sostanza chimica non sono disponibili, una sostanza chimica strutturalmente simile, ovvero un analogo, con adeguate informazioni sulla tossicità può consentire una valutazione read-across.

 

I nuovi concetti base:

Uno dei cambiamenti critici nella norma ISO 10993-17 è l’introduzione di un nuovo concetto: toxicological screening limit (TSL). Una TSL è una dose di esposizione cumulativa in un periodo di tempo specifico per un costituente identificato che non induce effetti significativi sulla salute. Un TSL è espresso in microgrammi al giorno. È possibile utilizzare il TSL per valutare se la quantità totale di un costituente chimico identificato è troppo bassa per produrre genotossicità, cancro, tossicità sistemica (ad esempio acuta, subacuta, subcronica, cronica) o tossicità riproduttiva o dello sviluppo. Non è necessaria alcuna valutazione del rischio tossicologico se la quantità totale di un costituente chimico è inferiore al TSL. L’obiettivo principale dell’attuazione del TSL è ridurre l’onere per i tossicologi e concentrare la valutazione del rischio tossicologico sui costituenti chimici potenzialmente dannosi. I TSL si applicano ai costituenti chimici identificati e alla quantità totale presente nel, su o estratta dal dispositivo medico.

La dose di esposizione (EED) è una quantità di sostanza chimica che entra in contatto con l’individuo in un tempo specificato. Dovrebbe riflettere la quantità massima di esposizione al costituente chimico a cui un individuo potrebbe esporsi (scenario peggiore) in base all’uso previsto del dispositivo medico. Le informazioni derivanti dai test sugli estraibili e dalla cinetica di rilascio dell’estraibile potrebbero aiutare a stimare una dose di esposizione clinicamente rilevante. I dispositivi applicabili a popolazioni di individui sensibili (come possono essere i bambini e i neonati) possono richiedere unulteriore arrangiamento della dose di esposizione basata sui pesi corporei che differiscono dalla media degli adulti. Se due o più costituenti chimici presentano la stessa tossicità per l’organo bersaglio, le singole dosi di esposizione stimate devono essere sommate. Una corretta progettazione degli studi di estrazione o rilascio è fondamentale per stimare la dose di esposizione clinicamente rilevante e per condurre una valutazione completa della tossicità.

Il margine di sicurezza (MoS) fornisce informazioni sul livello di sicurezza o rischio coinvolto con un costituente chimico. È il rapporto tra il livello di contatto tollerabile del costituente o l’assunzione tollerabile o la soglia di preoccupazione tossicologica rispetto alla sua dose di esposizione stimata. Se il MoS di un costituente chimico supera uno, cioè la dose di esposizione stimata rientra nel suo rischio tossicologico tollerabile, il costituente chimico non presenta alcun rischio significativo di danno alla salute individuale. Se il MoS di un costituente chimico è inferiore a uno, ciò non significa che il costituente chimico presenti un rischio diretto per la salute degli individui ma richiede ulteriori indagini e valutazioni.

 

Conclusioni:

Lo standard rivisto fornisce indicazioni sulla corretta conduzione delle valutazioni del rischio tossicologico per i costituenti estraibili e rilasciabili identificati negli studi di caratterizzazione chimica.

Una nuova sezione sull’uso di un limite di screening tossicologico (TSL) per i costituenti chimici aiuta i valutatori del rischio a restringere il campo dei costituenti che richiedono una valutazione, risparmiando tempo e fatica. Inoltre, il nuovo standard ora fornisce criteri di accettazione del rischio per valutare il margine di sicurezza (MoS) per ciascun componente. Lo standard chiarisce inoltre gli scenari di rischio in cui è raccomandata una valutazione del rischio tossicologico e delinea metodi alternativi di mitigazione del potenziale danno.

Per garantire la conformità normativa, oggi è ancora più importante mantenere le comunicazioni trasparenti e aperte tra tutte le parti interessate (tossicologi, chimici analitici, regolatori e altri) del dispositivo medico.

I fabbricanti e i valutatori del rischio tossicologico dovranno comprendere e implementare le nuove procedure per eseguire valutazioni del rischio tossicologico sempre più “high level” nelle future richieste normative dei dispositivi medici.

 

Riferimenti:

https://www.iso.org/obp/ui/en/#iso:std:iso:10993:-17:ed-2:v1:en

Cos’è il Payback…spieghiamolo in maniera chiara e semplice:

Il 15 settembre 2022 è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale il decreto-legge 115/2022 del Ministro della Salute e del Ministero dell’Economia e delle Finanze (MEF) che certifica il superamento del tetto di spesa dei dispositivi medici pari al 4,4% del Fondo Sanitario Nazionale (FSN) per gli anni 2015, 2016, 2017 e 2018.

Oggi ai fornitori di dispositivi medici viene chiesto di rimborsare il 50% del superamento degli scostamenti dal tetto di spesa regionale. Il tetto di spesa è una norma sviluppata nel2011, con lo scopo di definire un limite di spesa per i dispositivi medici, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tale limite viene stabilito attraverso decreti ministeriali di anno in anno. La stessa norma ha stabilito, inoltre, che in caso di sforamento dei tetti, gli eventuali ripiani avrebbero dovuto essere a carico delle Regioni che avessero concorso allo sforamento. Solo successivamente, nel 2015, è stato previsto che una parte dello sforamento del tetto per l’acquisto dei dispositivi medici venisse posto a carico delle aziende fornitrici, introducendo così il cosiddetto payback.

La normativa del payback sui dispositivi medici è l’equivalente del payback sulla spesa farmaceutica esistente dal 2008 che però non ha tenuto conto della differenza che esiste tra questi due mondi.

Inizialmente il decreto 115/2022 prevedeva che le aziende fornitrici di dispositivi medici ripianassero il superamento del tetto di spesa posto a loro carico per gli anni 2015-2018, effettuando i versamenti in favore delle singole regioni e province entro la prima metà di gennaio 2023. Il 10 gennaio il Governo ha, però, ufficializzato lo spostamento della scadenza al 30 aprile. Un ulteriore slittamento è quasi certo, per avere il tempo di trovare e attuare una soluzione opportuna.

Riguardo alla tematica del payback, così attuale e preoccupante, si stanno sviluppando numerose occasioni di confronto e discussione, tra cui uno dei più recenti è stato il convegno di Confindustria dispositivi medici tenutosi il 21 febbraio. Durante questa giornata la giornalista Barbara Gobbi ha letto un messaggio inviato dal Ministero della Salute firmato da Orazio Schillaci, il quale afferma: “La questione del payback dei dispositivi medici va affrontata con azioni che tengano conto della situazione attuale al fine di individuare soluzioni condivise”.

Con tutti gli attori occorre valutare il peso del payback e con le Istituzioni dialogare e trovare soluzioni per oggi e per domani”, questo è il messaggio con cui chiude la sua introduzione al convegno Vasco Giannotti Presidente Forum Risk Management in Sanità.

 

Come si traduce in termini basilari e nella vita quotidiana:

Il payback mina l’esistenza di numerose realtà produttive e mette letteralmente a rischio il Sistema sanitario nazionale, da sempre visto come un sistema solido e da cui prendere esempio.

Dispositivi salvavita, strumenti per dialisi, valvole cardiache, protesi e ferri chirurgici sono solo alcuni dei dispositivi medici che potrebbero arrivare a mancare.

Il problema non è, quindi, solo dell’Industria, infatti con budget limitati e vincolati gli operatori sanitari non avranno più innovazione, si punterà all’acquisto di materiale meno performante ed efficiente, i medici svolgeranno il loro lavoro con tecnologie sempre più datate e sicuramente non al passo con l’innovazione tecnologica, e ancor più di oggi si assisterà ad un esodo di professionisti della salute, chi vorrà rimanere lavorando con prodotti sempre meno attuali? Come in un domino, coloro che non potranno più accedere ad un servizio di cura minimo gratuito e accessibile saranno proprio tutti i cittadini italiani. Macchinari vecchi necessiteranno di maggiore manutenzione, determinando una dilazione dei periodi di fermo della strumentazione, che si tradurrà nell’allungamento delle liste d’attesa per eseguire esami strumentali, fondamentali e spesso salvavita se svolti con le giuste tempistiche.

Proprio oggi che il quadro scientifico sottolinea come la medicina moderna insieme con i dispositivi medici innovativi stanno determinando un allungamento della vita e nel 2030 il 60% degli italiani sarà over 60: sulla base di quello che sta accadendo oggi come affronteremo un domani la sempre più crescente necessità di dispositivi?

La pandemia ha ampiamente insegnato e dimostrato come sia determinante l’investimento sulla salute.

Quello che emerge dai vari tavoli di discussione è che le Imprese sostengono come unica soluzione la cancellazione del payback.

 

Conclusioni:

La normativa del payback è stata approvata anni fa ed è rimasta lì ferma a sedimentare per anni ed è riemersa nel momento in cui le Regioni si sono ritrovate al collasso a causa delle spese sostenute per la pandemia da Covid-19.

L’introduzione del payback nel mondo dei dispositivi medici, per quanto sulla carta possa sembrare far tornare i conti dello Stato, nella pratica rischia di tradursi in una misura con conseguenze a lungo termine irreparabili, non solo per il mondo industriale, ma soprattutto per i cittadini.

Gli esponenti del Governo che hanno partecipato al Convegno di Confindustria hanno affermato che l’obiettivo ideale sarebbe l’eliminazione del sistema dei tetti di spesa, ma ovviamente questa soluzione non sembra praticabile date le tempistiche richieste, i fornitori dovrebbero, infatti, saldare il conto delle regioni entro aprile. Le uniche alternative realistiche potrebbero essere alzare il tetto di spesa oppure posticipare, una terza volta, i termini previsti per il pagamento.

Restiamo in attesa della soluzione, che per ora pare ancora lontana. Dialogo e confronto tra gli attori sono le uniche armi da tenere in considerazione per affrontare questo problema.

Questo mese è stata pubblicata la MDCG 2023-1 “Guidance on the health institution exemption under Article 5(5) of Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746”.

Sappiamo che il Regolamento (UE) 2017/745 relativo ai dispostivi medici e il Regolamento (UE) 2017/746 relativo ai dispositivi medico-diagnostici in vitro hanno introdotto delle importanti novità, tra queste citiamo i dispositivi che possono essere fabbricati e utilizzati esclusivamente all’interno delle istituzioni sanitarie dell’Unione europea (dispositivi “in house”).

Questi dispositivi rispondono alle esigenze specifiche di gruppi di pazienti che non possono essere soddisfatte, o che non possono essere soddisfatte con un adeguato livello di prestazione, da un dispositivo equivalente presente regolarmente sul mercato.

I dispositivi in house, sono esenti dalla maggior parte delle disposizioni dei due Regolamenti citati, a patto che l’istituzione sanitaria rispetti le condizioni esplicitate nell’articolo 5, paragrafo 5, il quale, al fine di garantire il massimo livello di protezione della salute, stabilisce una serie di regole relative alla fabbricazione e all’uso di tali dispositivi.

L’MDCG è indirizzata agli operatori sanitari e ai ricercatori delle istituzioni sanitarie che mirano a progettare, produrre, modificare e utilizzare dispositivi in house e fornisce indicazioni sull’applicazione di alcune di queste regole citate nell’articolo 5.

La linea guida include definizioni ed esempi con paragrafi dedicati, definisce cos’è un sistema di gestione della qualità adeguato, come giustificare il fatto che le esigenze specifiche del gruppo di pazienti target non possono essere soddisfatte da un dispositivo equivalente disponibile sul mercato. Intanto il gruppo di pazienti target dovrebbe essere inteso come un gruppo di pazienti che ha in comune la stessa malattia, condizione o caratteristiche, e che potrebbe trarre beneficio dall’utilizzo dello specifico dispositivo.

Ecco alcuni esempi forniti:

  • La popolazione target dell’istituzione sanitaria è pediatrica mentre i dispositivi con marchio CE sono solo rivolti alla popolazione adulta e vi sono differenze significative nei valori tra adulti e bambini (ad esempio alcuni livelli ormonali).
  • L’estradiolo può essere misurato in donne sane con test immunologici commerciali; tuttavia, nelle donne con carcinoma mammario che assumono inibitori dell’aromatasi, è necessario un metodo LC-MS più sensibile.
  • Per un particolare gruppo di pazienti, un IVD in house combina l’analisi di 2 o più IVD marcati CE, evitando così un eccesso di campione da prelevare dal paziente, a volte doloroso.

Inoltre, la linea guida, nell’allegato B, evidenzia l’applicazione dell’articolo 5(5) del Regolamento (UE) 2017/745 a partire dal 26 maggio 2021, mentre per il Regolamento (UE) 2017/746 è prevista un’applicazione progressiva nel tempo.

 

Per maggiori informazioni: https://health.ec.europa.eu/system/files/2023-01/mdcg_2023-1_en.pdf