Valutazioni PDE: una sfida continua per gli esperti

Cosa sono i PDE o Permissible Daily Exposure?

Innanzitutto, dobbiamo partire con il dire che si tratta di valori che si applicano al settore farmaceutico, nello specifico proprio a livello di sito produttivo dei principi attivi.

Dall’inglese il valore PDE non è nient’altro che un valore di esposizione giornaliera considerata sicura che si applica alle sostanze negli stessi impianti di produzione.

Questo valore viene calcolato ed è necessario per la valutazione della possibile presenza, conseguente a cross-contamination negli impianti produttivi “multi-purposes” di diversi principi attivi farmaceutici.

Cosa vuol dire impianti produttivi “multi-purposes”?

Gli impianti produttivi farmaceutici sono messi a punto non unicamente per un singolo principio attivo ma per soddisfare la produzione di diversi principi attivi (sarebbe insostenibile altrimenti!). Per banalizzare potremmo avere un impianto che viene utilizzato per un mese per sintetizzare ibuprofene e il mese successivo paracetamolo.

Quali sono i rischi associati a questa operatività?

È chiaro che tra un ciclo di produzione e l’altro (cicli di produzione di principi attivi diversi) gli impianti devono essere puliti dai residui delle sostanze processate (non che dallo stesso principio attivo finale) per poter garantire che questi non contamino il prodotto successivamente sintetizzato (cross-contamination).

Seppur siano state messe a punto procedure impeccabili di lavaggio, i residui, si sa, sono difficili da eliminare e quindi contaminano inevitabilmente il prodotto successivo. Pertanto, la loro presenza deve essere valutata.

Quali conseguenze abbiamo nella vita vera?

Il tema è legato alla possibile esposizione del paziente in cura con un certo farmaco il cui principio attivo (A) viene prodotto a seguito di un precedente principio attivo (B) di altro farmaco. Il tenore di possibile contaminazione di (B) in (A) potrebbe determinare effetti tossicologici avversi e non desiderati nel paziente in cura con (A).

… quindi veniamo al dunque!

Il produttore è obbligato ad eseguire una valutazione di carattere tossicologico (pericolo e rischio) di tale potenziale contaminazione per adottare procedure di pulizia (cleaning) efficaci a dimostrare l’abbattimento (sufficiente o totale) della contaminazione del farmaco (A) oppure dimostrare l’essenza di rischio significativo di tale contaminazione.

Come si fa la valutazione PDE

La valutazione del profilo tossicologico di un certo principio attivo viene eseguita con i metodi e gli approcci classici della tossicologica regolatoria. Una estensiva ricerca di dati viene eseguita in prima battuta al fine di raccogliere una quantità significativa di dati di sicurezza per un certo numero di end-point tossicologici. Tra i più importanti si ricorda: la tossicità a lungo termine, la mutagenesi, la genotossicità, il carattere di cancerogenicità, la tossicità riproduttiva, il potere sensibilizzante e le proprietà di interferenza endocrina. Una volta ottenuti i dati si procedere con la valutazione della loro affidabilità, una sorta di scrematura in base alla loro qualità e successivamente alla identificazione dell’effetto critico cioè l’effetto più significativo che viene preso a riferimento per i successivi calcoli. La tipologia dell’effetto critico selezionato caratterizzerà il successivo approccio per il calcolo numerico del valore del PDE. Il metodo classico prevede l’applicazione di fattori di sicurezza sul cosiddetto “Point of Departure” (PoD), ad es. un valore di NOEL o NOAEL oppure, in alcuni casi, l’adozione di valori di sicurezza già pubblicati da Enti Regolatori noti ed universalmente accettati. Il lavoro viene descritto in un Expert Report a firma del valutatore e del Tossicologo Senior; in genere qualificato ERT (European Registered Toxicologist).

Il valore di PDE così circostanziato nell’Expert Report viene successivamente utilizzato dalle società farmaceutiche per le valutazioni di cleaning necessarie ad abbattere tale contaminazione oppure, in alcuni casi, nella decisione di adottare misure tecniche migliorative o, in casi estremi ma a volte reali, di progettare ed implementare impianti dedicati a particolari produzioni.

Una volta definito il valore PDE sono a posto?

La scienza tossicologica è in continua evoluzione come altresì le norme di riferimento internazionali (Regolamenti, linee guida ICH, etc.). Tutto ciò porta ad una costante aggiornamento dei dati disponibili su determinate sostanze. Vi è pertanto una necessità di aggiornamento continuo delle valutazioni PDE in particolare quelle svolte nei primi anni di attività (2014, 2015, 2016).

È tema attuale quindi la richiesta di aggiornamento degli Expert Report già emessi da parte delle società farmaceutiche. L’attività di revisione consiste nell’applicazione di una nuova ricerca bibliografica per la verifica della presenza di nuovi dati e, se esistenti, nella rivalutazione dell’intero approccio di calcolo. Una revisione formale dell’Expert Report viene comunque eseguita anche in assenza di nuovi dati proprio per rivalidare la precedente valutazione e renderla aggiornata.

Chemsafe da ormai 9 anni offre un servizio qualificato di questa attività portata avanti nella nostra BU Pharma. Sono stati emessi circa 2500 Expert Reports.

Se volete saperne di più non esitate a contattarci a chemsafe@chemsafe-consulting.com.